Arrêté du ministre de la santé publique du 10 septembre 1996, fixant les modalités d'octroi d'une autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain, son renouvellement et sa cession

Le ministre de la santé publique,

Vu la loi n° 69-54 du 26 juillet 1969, réglementant les substances vénéneuses,

Vu la loi n° 73-55 du 3 août 1973, portant organisation des professions pharmaceutiques, ensemble les textes qui l'ont modifiée ou complétée et notamment la loi n° 92-75 du 3 août 1992,

Vu la loi n° 85-91 du 22 novembre 1985, réglementant la fabrication et l'enregistrement des médicaments destinés à la médecine humaine et notamment ses articles 5, 6 et 16,

Vu le décret n° 90-1400 du 3 septembre 1990, fixant les règles de bonne pratique de fabrication des médicaments destinés à la médecine humaine, le contrôle de leur qualité, leur conditionnement, leur étiquetage, leur dénomination ainsi que la publicité y afférente,

Vu le décret n° 90-1401 du 3 septembre 1990, fixant les modalités de l'expérimentation médicale ou scientifique des médicaments destinés à la médecine humaine,

Vu l'arrêté du 17 février 1987, fixant la composition et le fonctionnement de la commission d'agrément pour l'octroi d'une licence d'exploitation des établissements de fabrication des médicaments destinés à la médecine humaine,

Vu l'arrêté du 9 juin 1987, fixant la composition et le fonctionnement du comité technique des spécialités pharmaceutiques, en vue de l'autorisation de mise sur le marché, ensemble les textes qui l'ont modifié ou complété,

Vu l'arrêté du 15 décembre 1990, fixant les modalités d'octroi d'une autorisation de mise sur le marché de médicaments à usage humain, son renouvellement et sa cession,

Vu l'arrêté des ministres des finances et de la santé publique du 25 janvier 1993, fixant le taux et les modalités de recouvrement du droit d'autorisation de mise sur le marché des médicaments destinés à la médecine humaine,

Arrête :

Article premier. - Toute demande d'autorisation de mise sur le marché d'un médicament à usage humain doit être adressée au ministre de la santé publique et doit être accompagnée de :

1 - une fiche de renseignements
2 - un dossier administratif
3 - un dossier pharmaceutique, chimique et biologique
4 - un dossier clinique, toxicologique et pharmacologique.

Les indications que doit comporter la fiche de renseignements ainsi que la composition des dossiers sus-indiqués sont fixées conformément à l'annexe du présent arrêté.

Art. 2. - En cas de renouvellement de l'autorisation de mise sur le marché, la demande doit être accompagnée, en plus de la quittance de paiement du droit de renouvellement de l'autorisation de mise sur le marché, d'une attestation du fabricant précisant qu'aucune modification n'est intervenue dans les éléments produits à l'appui de la demande initiale, sous réserve des modifications régulièrement autorisées entre temps.

Pour les spécialités pharmaceutiques importées, le fabricant doit en outre fournir une attestation délivrée par les autorités compétentes certifiant que le médicament est toujours commercialisé dans le pays d'origine, ainsi que 5 échantillons du modèle vente.

Art. 3. - En cas de cession d'une autorisation de mise sur le marché au profit d'un fabricant local, la demande doit être accompagnée :

1) d'une copie de l'autorisation de mise sur le marché accordée par les autorités compétentes tunisiennes pour la spécialité concernée
2) d'une copie du contrat d'exploitation de licence établi entre les deux parties concernées,
3) d'une déclaration du fabricant précisant que celui-ci ne produit pas un médicament ayant une formule identique à celle du produit objet de sa demande et ce à l'exception des produits génériques non soumis à des clauses contractuelles d'achat de matières premières, ou de restriction de territoire de commercialisation
4) de la quittance de paiement du droit d'autorisation de mise sur le marché
5) d'un compte rendu des études et expertises analytiques de la spécialité objet de la demande de cession réalisées par le fabricant local
6) des échantillons modèle vente du produit au nombre de :

• 60 unités pour les formes stériles
• 25 boîtes pour toutes les autres formes accompagnées du bulletin d'analyse du lot correspondant

7) des échantillons de matières premières actives accompagnés du bulletin d'analyse du lot correspondant.

Art. 4. - Toute modification apportée à la formule d'une spécialité pharmaceutique bénéficiant d'une autorisation de mise sur le marché ou à sa présentation doit faire l'objet d'une nouvelle autorisation de mise sur le marché.

Toutesfois, le titulaire de l'autorisation de mise sur le marché peut, sur présentation des études et d'expertises analytiques, demander à être dispensé de produire certaines justifications, s'il apparait que la nature de la modification n'entraîne aucun changement dans la pharmacocinétique, la tolérance et/ou la stabilité de la spécialité.

Art. 5. - Lorsqu'il apparait une modification dans les indications thérapeutiques d'une spécialité pharmaceutiques bénéficiant d'une autorisation de mise sur le marché, le fabricant est tenu de présenter un dossier clinique en vue de l'actualisation de son autorisation de mise sur le marché.

Art. 6. - Pour les médicaments dits génériques, (copie ou formule jugée équivalente d'une spécialité pharmaceutique ayant été utilisée d'une manière suffisante par l'homme), le fabricant peut présenter une documentation bibliographique, tenant lieu de compte rendu des essais pharmacologiques, toxicologiques et cliniques, lorsque les effets de ce médicament, y compris ses effets indésirables, sont suffisamment connus et figurent dans la documentation présentée.

Cette disposition ne s'applique pas :

• lorsque la spécialité ou le principe actif présente une faible marge thérapeutique, ou des caractéristiques pharmacocinétiques particulières
• lorsque la spécialité est constituée par une association nouvelle de principes actifs connus
• lorsque la spécialité présente de nouvelles indications thérapeutiques.

Art. 7. - Pour les préparations figurant à une pharmacopée, le fabricant est tenu de présenter un dossier, conformément à l'article premier du présent arrêté.

Toutefois, le fabricant peut être dispensé des expertises pharmacologiques, toxicologiques et cliniques.

Art. 8. - Pour les spécialités pharmaceutiques à base de plantes médicinales traditionnelles connues pour leur innocuité utilisées sous forme de tisanes et/ou sous d'autres formes galéniques, ainsi que pour des préparations homéopatiques figurant à une pharmacopée, le fabricant doit présenter :

• une fiche de renseignements telle que fixée à l'annexe du présent arrêté
• un dossier administratif tel que fixé à l'annexe du présent arrêté
• un dossier pharmaceutique comportant les données scientifiques de base qui correspondent à l'étude fondamentale des éléments de qualité qui peuvent intervenir dans l'efficacité, la sécurité et la stabilité de la spécialité
• un dossier technique traitant des méthodes de fabrication et de contrôle de conformité garantissant la qualité et la reproductibilité de la préparation
• un dossier toxicologique pour les formes galéniques constituées par des teintures héroïques, des teintures mères, des extraits hydro-alcooliques préparés à partir d'alcool de titre élevé (supérieur à 30°)
• les indications thérapeutiques destinées à l'information du corps médical et du public
• les échantillons du modèle vente du produit au nombre de :
• 60 unités pour les formes stériles
• 25 boîtes pour toutes les autres formes, accompagnées du bulletin d'analyse du lot correspondant
• des échantillons de matières premières actives accompagnés du bulletin d'analyse du lot correspondant et ce à l'exception des produits homéopathiques.

Art. 9. - L'autorisation de mise sur le marché d'une spécialité pharmaceutique n'est accordée qu'aux fabricants titulaires d'une

licence d'exploitation d'un établissement de fabrication de produits pharmaceutiques. Pour les produits fabriqués en Tunisie les opérations de sous-traitance éventuelles doivent être, au préalable, autorisées par les services compétents du ministère de la santé publique. Dans ce cas, chacune des deux parties (le détenteur de l'autorisation de mise sur le marché et le sous-traitant) doit être titulaire d'une licence d'exploitation d'un établissement de fabrication de produits pharmaceutiques en Tunisie.

Des opérations de sous-traitance à l'étranger pourront être autorisées par le ministre de la santé publique après avis de la commission d'octroi des licences d'exploitation pour un établissement de fabrication de médicaments à usage humain en ce qui concerne les formes nécessitant une haute technologie de fabrication qui n'existe pas en Tunisie.

Art. 10. - Le ministre de la santé publique refuse l'autorisation de mise sur le marché après avis du comité technique dans les cas suivants :

a - la documentation et les renseignements fournis à l'appui de la demande ne satisfont pas aux prescriptions du présent arrêté
b - le produit est nocif dans les conditions normales d'emploi
c - l'effet thérapeutique fait défaut ou est insuffisamment justifié par le fabricant, à l'exception des produits homéopathiques
d - le produit n'a pas la composition qualitative ou quantitative déclarée
e - les moyens à mettre en œuvre pour appliquer la méthode de fabrication et les procédés de contrôle ne sont pas de nature à garantir la qualité du produit au stade de la fabrication en série
f - les conditions de fabrication et de contrôle ne sont pas conformes à la licence d'exploitation de l'établissement du fabricant
g - la spécialité n'apporte pas d'intérêt économique par rapport aux produits similaires commercialisés.

La décision de rejet doit être motivée.

Art. 11. - Toutes dispositions antérieures et contraires au présent arrêté sont abrogées et notamment l'arrêté du ministre de la santé publique du 15 décembre 1990 susvisé.

Tunis, le 10 septembre 1996.

Le Ministre de la Santé Publique
Hédi Mhenni

Vu

Le Premier Ministre
Hamed Karoui

ANNEXE

(des indications que doit comporter la fiche de renseignements ainsi que la composition des dossiers administratif, pharmaceutique, chimique, biologique, clinique, toxicologique et pharmacologique)

1 - Fiche de renseignements

a) caractéristiques du produit :

• la dénomination de la spécialité pharmaceutique et la dénomination commune internationale du ou (des) principe (s) actif (s)
• la forme pharmaceutique, le dosage, la présentation et la voie d'administration
• la composition qualitative et quantitative en principes actifs et en excipients
• la classe pharmacologique
• les indications thérapeutiques
• les contres-indications
• les effets indésirables

• les précautions d'emploi et mises en garde
• l'utilisation en cas de grossesse et d'allaitement
• les interactions avec d'autres médicaments
• la posologie et le mode d'administration
• conduite à tenir en cas de surdosage
• les incompatibilités
• la durée de stabilité, le cas échéant avant et après reconstitution du produit
• les conditions de conservation
• la nature du conditionnement primaire
• l'éventuelle inscription à un tableau des substances vénéneuses

b - présentation du laboratoire demandeur :

• le nom ou la raison sociale et l'adresse du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
• le nom du demandeur s'il est différent du titulaire de l'autorisation de mise sur le marché
• le nom du responsable de la mise sur le marché de la spécialité dans le pays d'origine
• le nom du ou des fabricants intervenant dans le processus de fabrication du principe actif
• le nom du ou des fabricants intervenant dans le processus de fabrication de la spécialité pharmaceutique avec indication des étapes auxquelles ils interviennent
• le site de conditionnement
• le site de libération des lots
• le lieu de stockage du produit fini
• le nom et l'adresse de l'exportateur du pays d'origine vers la Tunisie.

II - Dossier administratif

1) une copie de la licence d'exploitation du ou des établissements de fabrication ou tout autre document équivalent délivré par les autorités compétentes du pays d'origine
2) une copie de l'autorisation de mise sur le marché délivrée par les autorités compétentes du pays d'origine
3) une attestation délivrée par les autorités compétentes certifiant la commercialisation effective de la spécialité pharmaceutique dans le pays d'origine ou le cas échéant dans le pays de provenance
4) la liste des pays où le médicament a été autorisé et commercialisé
5) une copie de la fiche signalétique
6) une copie ou un projet de l'étiquette
7) une copie ou un projet de la notice
8) un certificat délivré par les autorités compétentes conformément au système de certification de la qualité des produits pharmaceutiques entrant dans le commerce international préconisé par l'organisation mondiale de la santé
9) une attestation de prix public notifié par les autorités compétentes du pays d'origine ainsi qu'une attestation de prix grossiste hors taxe dans le pays d'origine
10) une proposition de prix de cession coût et frêt
11) la quittance de paiement du droit d'autorisation de mise sur le marché.

III - Dossier pharmaceutique, chimique et biologique

Ce dossier traite de la formulation, du procédé de fabrication et de contrôle de conformité garantissant la qualité constante du produit aux différents stades de la fabrication en série, il comprend :

a/ composition :

• la composition intégrale de la spécialité pharmaceutique en principes actifs et autres composants de la formule unitaire
• la nature du conditionnement primaire et sa composition qualitative

b/ dossier galénique :

• l'étude du développement galénique en précisant les essais réalisés lors de la mise au point du produit comportant les éléments de choix de la formulation et des contrôles liés aux procédés de fabrication
• la formule et les procédés de fabrication et de contrôle de conformité garantissant la qualité constante du produit aux différents stades de la fabrication en série

c/ dossier analytique :

• l'étude analytique approfondie des contrôles réalisés sur les matières premières et le produits fini en expliquant le choix des méthodes de contrôle
• les études de stabilité sur le produit fini.

Les procédures analytiques décrites doivent être suffisamment détaillées pour permettre leur contrôle. Toutes les procédures doivent être validées

d/ échantillons :

des échantillons modèle vente du produit au nombre de :

• 60 unités pour les formes stériles de chaque modèle
• 25 boîtes pour toutes les formes non stériles accompagnées du bulletin d'analyse du lot correspondant

Des échantillons de matières premières actives accompagnés du bulletin d'analyse du lot correspondant.

IV - Dossier clinique, toxicologique et pharmacologique

Ce dossier traite des expérimentations toxicologiques, pharmacologiques et cliniques destinées à justifier l'innocuité, la stabilité et l'efficacité de la spécialité.

Les études cliniques doivent notamment permettre de se faire une opinion suffisamment fondée et scientifiquement valable permettant d'établir l'efficacité et la sécurité d'emploi du produit.

Les avantages thérapeutiques de ces essais doivent prévaloir sur les risques potentiels d'utilisation.

NOMINATIONS